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靶标于突变受体的癌症治疗

来源:互联网  时间:2017-11-03
摘要:在胶质瘤,特别是进展型中,EGFR基因中通常有40%~60%扩增,扩增数可达数百个拷贝。大多数病例在基因扩增的过程中EGFR基因也重排,最常见是第2~7外显子基因组缺失,导致其细胞外编码序列阅读框缺失

  在胶质瘤,特别是进展型中,EGFR基因中通常有40%~60%扩增,扩增数可达数百个拷贝。大多数病例在基因扩增的过程中EGFR基因也重排,最常见是第2~7外显子基因组缺失,导致其细胞外编码序列阅读框缺失801个碱基对。EGFR突变受体在细胞表面表达,被酪氨酸磷酸化后不能与EGFR配体结合。这种突变受体可作为靶点用于癌症治疗。

  肿瘤基因组的研究表明,肿瘤基因特异性的缺失或突变将为肿瘤治疗提供安全、有效的靶点。显而易见,靶标于突变受体的特异性癌症治疗将拓宽治疗窗口并减少毒副作用。癌症的传统治疗结合突变受体的靶标治疗,可阻止肿瘤细胞耐药,从而提高化疗和放疗的敏感性。

  △EGFR接种至裸鼠后,肿瘤生成比亲代细胞更快。同样,大脑内接种U87MG.△EGFR的小鼠,由于肿瘤生长使寿命明显缩短,提示EGFR可以通过增加细胞增殖和减少细胞死亡而增加神经胶质瘤细胞致瘤性。U87MG.

  针对受体激酶活性的另一种方法是将受体本身作为靶标。我们制备了一系列抗△EGFR的单克隆抗体,用其中一种mAB806进行治疗,结果发现,mAB806能明显降低肿瘤体积和延长U87MG.△EGFR、LN-Z308.△EGFR或A1207.△EGFR神经胶质瘤每种肿瘤都表达高水平的△EGFR小鼠的寿命。这些结果提供的临床证据表明,采用mAB806或联合应用AG1478和CDDP可能是这些表达△EGFR肿瘤的有用生物制剂疗法。

  用EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂tyrphostinAG1487处理后,U87MG.△EGFR细胞中的表达下降。因此,联合应用AG1478和CDDP处理U87MG.△EGFR细胞,二者有协同作用,可诱导细胞的凋亡,而单用AG1478或CDDP则不能诱导凋亡。因此,我们检测抑制△EGFR组成酪氨酸激酶活性是否能提高肿瘤细胞对化疗药的敏感性。联合应用CDDP和AG1478或单独应用CDDP或AG1487治疗接种U87MG.△EGFR的动物。结果显示,与对照组相比,联合治疗明显抑制皮下肿瘤的生长,并延长脑肿瘤动物的寿命,且二者有协同作用。

  △EGFR肿瘤细胞自然死亡的抑制与较高水平的抗凋亡蛋白Bcl-X有关。与亲代的U87MGU87MG.DK或U87MG.wtEGFR细胞相比,这种表达的上调使细胞获得对顺铂(CDDP)、紫杉醇和长春新碱的耐药。

(实习编辑:周小芳)

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