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大师级牛人用CRISPR构建癌症类器官

来源:互联网  时间:2018-01-17
摘要:肠道上皮是人体内细胞更新最快的组织,可以迅速更新和修复肠粘膜,但这种能力也带来了一定的风险。人们发现,肠道的隐窝干细胞(Cryptstemcell)可能起始肿瘤形成,在肿瘤细胞的分化、增殖及凋亡中发挥

  肠道上皮是人体内细胞更新最快的组织,可以迅速更新和修复肠粘膜,但这种能力也带来了一定的风险。人们发现,肠道的隐窝干细胞(Crypt stem cell)可能起始肿瘤形成,在肿瘤细胞的分化、增殖及凋亡中发挥重要作用。

  用含有干细胞巢蛋白(WNT、R-spondin、表皮生长因子EGF)的培养基,可以长期培养小鼠和人类的肠道干细胞,生成遗传学和表型稳定的上皮类器官。荷兰艺术与皇家科学院主席、美国国家科学院院士Hans Clevers教授领导研究团队,利用CRISPR/Cas9技术建立了结直肠癌(CRC)类器官。这一研究成果发表在本周的Nature杂志上。

  结直肠癌通常是由腺瘤缓慢发展而成,这说明结直肠癌发展很可能是一个陆续获得基因突变的过程。研究人员将CRISPR/Cas9技术用于体外培养的人类肠道干细胞,陆续引入了四个最常见的结直肠癌基因突变(APC、P53、KRAS和SMAD4)。他们通过去除培养基中的生长因子,来筛选发生了突变的细胞。

  研究显示,拥有四重突变的细胞不需要任何干细胞巢蛋白就能够生长,而且还能耐受抑癌药物Nutlin-3。这些细胞移植到小鼠体内之后,长成了浸润性的肿瘤。值得注意的是,APC和P53突变就足以引发广泛的染色体数量异常(非整倍性),这是肿瘤发展的标志性事件。

  前不久也有研究团队采用类似的方法,通过CRISPR系统引入突变,建立了结直肠癌模型。Clevers指出,自己的结直肠癌发展模型能够更贴切的反映活体内的肿瘤发展,因为他们对突变细胞进行了筛选,而且所有sgRNA均靶标突变热点。

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